斯坦福大学新技术确定癌症犯罪团伙

发布时间:2017-06-02

蝙蝠侠和罗宾。福尔摩斯和沃森博士。小说充满了动感二重奏,共同完成了惊人的壮举。当一个合作伙伴不合格时,其他步骤可以确保工作完成。但是,如果两人都在行动中失踪,结果可能是可怕的。

癌症也经常依赖于互补基因对,以保持细胞在正常细胞控制的范围内越来越多地开始插入。如果一个伙伴突变,另外一个就要抢救;如果两者都受到影响,则细胞死亡。以这种方式工作的基因被称为综合性的感觉基因,当一对成员是已知的癌症相关突变时,癌症研究人员的耳朵就会活跃起来。阻止其合作伙伴可能是一种有吸引力的治疗靶点,将特异性杀死癌细胞,同时保留正常细胞而不发生突变。但到目前为止,很难确定这些癌症犯罪伙伴。

现在,斯坦福大学的研究人员设计了一种新的计算机算法,可以通过一堆现有的数据来筛选和靶向针对原发性人类肿瘤中的这些基因。他们认为,这样做可能导致对许多癌症的新的,较低毒性的治疗。他们现在正在与斯坦福大学肿瘤学家和德克萨斯州安德森癌症中心合作,使用他们称之为MiSL的算法为各种癌症患者寻找新的突变特异性疗法。

医学博士副研究员Ravi Majeti博士说:“我们正在进入精准健康的新纪元。我们已经发现,虽然许多已知的癌症相关突变难以临床靶向,但是它们的合作伙伴可能会更加有可能成为药物靶点。”

研究人员解决了12种不同类型的癌症和超过3000种与癌症相关的突变,以确定可能适合于药物治疗的数千种新的遗传学伙伴关系。特别是,他们发现,89种潜在的协作致死性伴侣中有17种已知的白血病相关突变可能对已经临床可用或正在开发的药物敏感。

Majeti和计算机科学教授David Dill博士是该研究的共同作者,将于5月31日在Nature Communications上发表。

Majeti和Dill实验室之间的合作由斯坦福大学癌症系统生物学中心支持,旨在确定癌细胞用于逃避免疫系统的方法中的广泛生物学模式。

混乱中的筛选

研究人员利用了癌细胞通常是基因组热点的事实。随着它们扩散失控,它们与DNA重复和细胞分裂的正常规则一起快速松散。将基因从基因组中简要删除并反向地被“扩增”,使得它们在细胞DNA中发生两次,三次或更多次是常见的。

在这项研究中,研究人员向计算机传输了一个简单的“如果这样,那么····”概念来帮助他们识别表达水平相互依赖的一对基因——这是综合反应的标志。

“我们正在寻找一种情况,其中如果基因A突变,则扩增基因Y以补偿基因A的功能丧失,”Dill,工程学院的唐纳德·克努特教授说。 “相反,基因Y只有在基因A未突变的细胞中才被删除。换句话说,这些遗传伴侣有彼此的相互支持。

研究人员将其技术应用于存储在国家人类癌症数据库“癌症基因组图谱”中的数据。该软件通过DNA序列和基因表达水平进行筛选,以鉴定在特定癌症相关突变存在时,基因在不存在突变的情况下更加高度表达的情况,或者在存在基因的情况下很少或从未被删除的基因突变。因为分析是电脑化的,它可以在没有任何关于什么基因可能在癌细胞中一起工作的任何先入为主的观念下进行。

“我们发现这些强大的关系比我们预期的更频繁,甚至在看似无关的基因中,”Dill说。

研究人员通过研究细胞的DNA序列分析了3000多种已知的癌症相关基因,并确定了超过14万个潜在的合成致死性伴侣。他们通过将前景限制在仅基于第一个基因是否突变的基础表达水平上显示出真正差异的前景,从而将这一数字下调。在大多数情况下,每个突变将竞争者缩小到50个或更少。

强大的工具

他们发现,MiSL确定了以前通过其他方式确定的一些综合性的意图 - 确认他们的方法是有效的。但他们还发现了一些新的关系,其中包括与称为IDH1的基因突变(与白血病发展相关的突变)与另一个称为ACACA的基因之间的关系。他们通过实验室生长的细胞和人类肿瘤组织中的各种测试验证了这种合成的致命性伙伴关系。

“我们刚刚抓住了我们认为我们可以通过MiSL学习的表面,”Majeti说。 “分析大量数据以快速识别潜在关系是一个非常强大的方式,可能使药物开发更加高效快捷。”

有趣的是,研究人员发现,在多种人类癌症中发现了MiSL预测的一些合成的致死物。特别地,这些基因倾向于参与具有广泛生物意义的途径,包括释放存储在碳水化合物,脂肪和蛋白质中能量的克雷伯斯循环;细胞使用的DNA修复机构纠正遗传错误;以及Wnt信号通路已被证明在正常发育和许多人类癌症中是至关重要的,

 

该团队的工作就是斯坦福医学重点关注精细健康的一个例子,其目标是精确预测和预防疾病。

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