基因突变让端粒失控 促发癌症

发布时间:2017-04-18

近日,来自威斯达研究所的研究人员揭示了保护端粒(我们染色体末端结构)的部分蛋白复合物的结构,相关研究成果发表在 Nature Communications 上,该研究解释了与这个蛋白复合物相关的一组基因突变如何促进一系列癌症。

端粒是染色体末端的保护性结构,对人体基因组的复制和保护至关重要。端粒功能缺陷会导致癌症中的一系列基因不稳定性,同时端粒会随着细胞衰老而不断缩短。端粒保护机制的关键组分之一就是一个叫做端粒蛋白复合体的多蛋白复合物。端粒蛋白复合体可以通过刺激 DNA 损伤响应机制保护染色体末端,还可以通过端粒酶调节端粒的修复和复制。

这项新研究揭示了端粒蛋白复合体中两个亚单元(POT1 和 TPP1)发生相互作用的原子结构。此前研究已经表明几种基因突变会影响家族性黑素瘤、胶质瘤和慢性淋巴细胞白血病中的 POT1。基于一系列结构、生化及细胞生物学数据,这项研究解释了这些突变导致恶性转化的可能方式。

“端粒蛋白复合体是端粒 DNA 维持完整性的基础,我们的研究为解决端粒蛋白复合体结构的难题提供了一些信息。”威斯达研究所基因表达和调节项目副教授、研究首席作者 Emmanuel Skordalakes 博士说道,“基于我们的数据,我们认为已报道的 POT1 中癌症相关基因突变会影响端粒的完整性,导致染色体异常及基因组不稳定性,这是癌症进展的一个重要标志之一。我们认为这种机制与这些恶性肿瘤中一些其他的基本基因缺陷一起导致了癌症进展。”

Skordalakes 实验室使用 X 射线晶体学揭示了 POT1-TPP1 复合物的结构,接着他们使用这个结构作为一个基本平台,设计了一系列生化及细胞生物学实验研究了几种基因突变对这个结构的影响。他们发现一些基因突变会降低两个蛋白的亲和力,其他基因突变则会扰乱 POT1 的结构。他们还使用成像技术从不同方向观察了染色体和端粒,结果发现这些突变会导致端粒长度和结构缺陷,例如可能在复制压力下破裂的更脆弱的端粒、端粒缺失或者不同染色体之间的端粒融合等。

这项研究为揭示这些癌症相关基因突变影响端粒稳定性的机制带来了曙光。但是未来还需要进一步的研究以确定它们确切的功能及他们如何与癌症相关。

原文出处:

Rice C et al. Structural and functional analysis of the human POT1-TPP1 telomeric complex. Nature Communications(2017).DOI:10.1038/ncomms14928

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