乳腺癌肿瘤异质性:原发肿瘤和远处转移肿瘤的对比

发布时间:2017-04-18

肿瘤的异质性可能会带来肿瘤的耐药和治疗的失败,因此一直是肿瘤治疗的挑战所在。乳腺癌的治疗早已进入了分子分型时代,治疗决策很大程度上依赖于分子分型,而异质性的存在,以及取材时的受限,都可能导致对分子分型判断的不准确进而导致治疗决策的不同。本文采用方程对7例患者的原发部位和转移部位的肿瘤进行了异质性的分析比较。但本研究仍属于观察型研究,对肿瘤异质性的机制并没有进行深入探讨。关于肿瘤异质性的机制研究是认识异质性的最重要的研究。

研究背景:

肿瘤异质性一直是肿瘤治疗的挑战之一,肿瘤内部不同亚群的细胞对药物敏感性的不同可能会导致治疗的失败。 ER,PR,HER2 和Ki-67是乳腺癌治疗决策中的重要免疫组化指标,但是由于异质性的存在,从同一个病人不同部位对肿瘤取材,这些参考指标可能会存在出入。对很有限的取材标本获得指标,或者用原发肿瘤的生化指标去指导转移部位肿瘤的治疗,都应当谨慎,目前关于肿瘤异质性的研究都局限于同一肿瘤内的区域异质性,但区域内肿瘤细胞之间的异质性却鲜少研究。原发部位和转移部位激素受体和Her2受体的异质性,意味着更差的生存。同样,原发肿瘤内部,Her2状态具有异质性的患者比Her2状态一致的患者相比,其无病生存期要短。关于异质性的延伸研究可以提供更精准的具有临床价值的信息。

材料和方法:

本研究纳入了7例浸润性乳腺癌患者,同时伴有多发淋巴结转移或复发,并对原发肿瘤和转移部位的肿瘤病理切片进行了雌激素受体(Estrogen Receptors,以下简称ER),孕激素受体(Progesterone Receptor,以下简称PR),人类生长因子受体2(Human Epidermal Growth Receptor 2,以下简称Her2), ki-67(增殖指标)的免疫组化检测。从原发肿瘤和相对应转移部位肿瘤的电子捕捉的免疫组化图像中,随机选择多个区域(每个病例采集区域个数大于30)。异质性指数的计算,对染色为轻,中,重的细胞百分比分别进行记录。采用生态学的多样性测量方法(例如,Rao’s  二次方程[QE]和Shannon指数)对肿瘤异质性进行了两种水平的测量:细胞水平异质性和区域异质性。方程如下:

是所有类别的个数,pi和pj分别代表类别ith和jth的比例,dij是对称分类距离矩阵D中的一员。Shannon指数多样性定义为Shannon=

N 代表肿瘤亚型的个数,pi代表ith类型的比例丰富性。区域性异质性检测了肿瘤不同区域的异质性,细胞异质性检测了同一区域内不同细胞间的异质性。异质性的配对分析采用了 Wilcoxon检验。Spearman相关分析检测了QEreg 和QEcell 之间的相关性。

结果和讨论:

表1 纳入病例的临床病理特征,染色结果,异质性评分

共分析了大于400个区域。虽然转移部位肿瘤有PR低表达和 Ki-67高表达的趋势,但总体上原发部位和转移部位的肿瘤染色评分是相似的。肿瘤内部不同区域内生物学指标不尽相同。例如,T1肿瘤的原发肿瘤为 Her2,IHC3 +,但转移肿瘤T4却为Her2阴性;原发肿瘤T3 ER阴性,但其对应转移肿瘤 T7 ER 部分阳性。虽然异质性的程度不大,但是所谓的“很小的”这些异质性却可能是影响到治疗决策的重要变化。由于新辅助的获益,越来越多的病人采用了空心针穿刺诊断的结果,由于取样的有限,而肿瘤又存在异质性,进而带来对肿瘤的分子分型判断的不准确。

图表2 所选病例的区域生物学信息概要

为了判断异质性的程度,我们首次检测了每个部位每个生物指标的区域性QEreg和细胞性QEcell 评分。对原发部位和转移部位的肿瘤的配对相关分析,显示无论在细胞水平还是区域水平,大部分生物学指标的异质性的差异不具有统计学意义。然而,当我们采用IHC指标取代分子亚型区分区域的时候,转移部位肿瘤的异质性明显要低于原发肿瘤的异质性(p=0.038)。转移肿瘤的异质性较低,可能是由于肿瘤转移前就经历过一定的筛选。

就生物学指标而言, QEreg和QEcell 变化最明显的都是Ki-67(P<0.001) 。较高的异质性评分很可能代表了随机取材带来的评估误差。Ki-67的结果对于肿瘤的预后,治疗,预测和治疗监测,尤其是新辅助决策都有很重要的意义。就此而言,为了获取更准确的诊断,应该更广泛的取材。另外对于有限取材得到的Ki-67诊断应该谨慎看待。

值得注意的一个现象的是QEcell 可以很高,而同时QEcell 很低。对于绝大部分肿瘤和生物学指标都没有观察到QEcell 和QEcell 的相关性。目前有两种理论来解释肿瘤的异质性:克隆进化论和肿瘤干细胞论。肿瘤内区域的异质性是由于遗传异质性带来的相似区域的遗传表达形态的多样性。然而,肿瘤的异质性并不仅仅来自于基因异质性,也有可能是细胞分化级别的不同导致的,这样就可以解释细胞与细胞之间的异质性。同样,肿瘤内某个生物指标的异质性不能代表其他指标的异质性。关于肿瘤异质性的机制和其对临床的重要性还需要进一步深入的研究。

 

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